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Dossier científico


Prefacio

Apreciado Dr./a.
Este documento presenta una revisión de los estudios farmacológicos y clínicos más relevantes sobre el uso de NurAiD™ II y su potencial en la recuperación post-ictus.

En múltiples estudios se ha asociado una mejora de la recuperación funcional post-ictus al uso de NurAiD™ II, eso ha despertado el interés de muchos investigadores de este campo y ha motivado la confección de este dossier científico. Este dossier está estructurado en 3 partes:

    1. Estudios Farmacológicos: recoge la información sobre su mecanismo de acción y evidencias del efecto a nivel neuronal en estudios in vivo, in vitro, con roedores y cultivos neuronales.

    2. Estudios Clínicos: aquí encontrará una sinopsis de los ensayos clínicos de pacientes con ictus donde los investigadores han incluido NurAiD™ II como coadyuvante y objeto de estudio.

    3. Estudios de Seguridad: la seguridad de NurAiD™ II ha sido expresamente evaluada en ensayos clínicos y en este apartado se exponen los resultados.

NurAiD™ II es un producto basado en el resultado de la investigación de la medicina tradicional china, que favorece el proceso de neuroplasticidad gracias a sus propiedades de neuroprotección y neuroregeneración, por lo que se ha usado sobre todo en la terapia de recuperación post ictus o Accidente Vascular Cerebral (AVC). Con buen perfi l de seguridad demostrado en diversos estudios clínicos.

A continuación, se adjunta una tabla resumen de los estudios expuestos en este dossier científi co con los resultados y las conclusiones más relevantes.

Esperamos que la información aquí expuesta sea de su interés,
Dpto. Médico
Laboratorios Rubió™


Publicaciones científicas


Farmacología y mecanismos de acción


contiuación tabla anterior

Eficacia Clínica


contiuación tabla anterior

Seguridad


contiuación tabla anterior

NeuroAiD™ y NurAiD™ II

NeuroAiD™ y NurAiD™ II son dos productos equivalentes. Su equivalencia ha sido demostrada en estudios en animales y en cultivos celulares que han demostrado que tienen el mismo efecto.

NeuroAiD™ y NurAiD™ II son productos que han demostrado ser efi caces en la recuperación de pacientes post-AVC en múltiples ensayos clínicos. Los componentes de NurAiD™ II cuentan con el aval de 2.500 años de uso para la recuperación post-AVC en la Medicina Tradicional China y el producto ha sido objeto de múltiples estudios para mostrar sus beneficios.

NeuroAiD™ (MLC601) es un producto desarrollado en base a un medicamento tradicional chino que combina 9 componentes naturales vegetales y 5 componentes de origen animal mientras que NurAiD™ II (MLC901) es una versión simplifi cada que sólo contiene la parte vegetal.



Propiedades y mecanismo de acción

NurAiD™ II ha demostrado que la combinación de sus propiedades neuroreparadoras y neuroprotectoras favorece la recuperación funcional de los pacientes en rehabilitación tras un ictus isquémico. Sus propiedades neuroreparadoras potencian la neurogénesis (nuevas neuronas viables) y la neuroplasticidad (capacidad del cerebro de reorganizarse y formar nuevas conexiones neuronales), mientras que sus propiedades neuroprotectoras, protegen a las neuronas de la penumbra de los efectos de la cascada isquémica.

Neuroprotección

que implica estrategias y mecanismos de defensa contra la lesión neuronal en trastornos neuronales agudos y procesos neurodegenerativos crónicos.

Neuroreparación

que implica la neurogénesis y neuroplasticidad como elementos clave en la recuperación de las áreas afectadas por el AVC.

Recuperación funcional


NurAiD™ II crea un entorno favorable para mejorar el proceso de recuperación tras la lesión neuronal, protegiendo las neuronas contra la apoptosis celular mediado por la proteína AKT, un mediador central en la vía de transconducción de señales que está implicado en la supervivencia celular y control del estrés oxidativo.


Farmacología y mecanismos de acción

1 Neuroprotective and neuroproliferative activities of NeuroAiD™ (MLC601, MLC901), a Chinese medicine, in vitro and in vivo. (Heurteaux, 2010)1

Este estudio nos permite conocer los mecanismos de acción de NurAiD™ II y demuestra sus efectos neuroprotectores y neuroregeneradores cuando se administra antes y/o después de la lesión isquémica.

Se muestra cómo NurAiD™ II contribuye a la neuroplasticidad por su efecto sobre la neurogénesis, crecimiento neuronal y la sinaptogénesis.


El principal mecanismo de acción de NurAiD™ II es su capacidad de estimular la secreción de BDNF.

El BDNF es un factor de crecimiento involucrado en el proceso de plasticidad cerebral, que regula la supervivencia neuronal y protege a las neuronas de daños inducidos por glutamato. También se le conoce por su implicación en mecanismos anti-apoptosis post-AVC y en la reducción de la muerte secundaria de las células neuronales.

El grupo de células con MLC901 mostró una expresión 2,5 veces superior de BDNF a la expresión del vehículo (**p<0,001).


NurAiD™ II aumenta el porcentaje de supervivencia tanto si se administra antes o después de la lesión isquémica:

· El pre-tratamiento indujo una tasa de supervivencia del 82% comparado con el 65,5% del control.

· La administración aguda post lesión isquémica de MLC901 indujo una tasa de supervivencia del 90% vs 69,5% control.

· La administración de NurAiD™ II se asoció a una disminución del tamaño del infarto y del área de afectación de la lesión isquémica.


NurAiD™ II induce la neurogénesis:

El pre-tratamiento con MLC901 indujo un incremento del número de neuronas 2,1 veces mayor que el control (**p< 0,01, ***p< 0,001).


NurAiD™ II incrementa signifi cativamente la sinaptogénesis, favoreciendo nuevas conexiones en el sistema nervioso central:


NurAiD™ II induce la neuroproliferación y el crecimiento neuronal:



2 MLC901, a traditional Chinese medicine protects the brain against global ischemia. (Quintard, 2011)2


Los resultados de varios ensayos in vivo muestran efectos neuroprotectores y potenciadores de la neurogénesis asociados al uso de NurAiD™ II en la región CA1 del hipocampo en modelos de roedores con isquemia global.

· NurAiD™ II induce la neuroproliferación y el crecimiento neuronal:


La aplicación de distintas concentraciones de NurAiD™ II vía intraperitoneal en los 30 minutos post-isquemia y con una dosis diaria de mantenimiento por 7 días muestran un aumento signifi cativo en las tasas de supervivencia y la densidad neuronal respecto al control.


NurAiD™ II protege las células del hipocampo CA1 contra el daño generado por la lesión isquémica.


Este incremento de la supervivencia neuronal se explica a través de:

  • Inhibición de la fragmentación de ADN: El etiquetado in situ de fragmentos de ADN a nivel nuclear celular valorados por el método TUNEL permitió observar una fragmentación masiva de ADN tres días post-isquemia en el grupo control, a diferencia de una disminución signifi cativa del 49,4% (p<0,01) en el grupo tratado con NurAiD™ II.
  • Reducción de la apoptosis: Se observó un aumento de 2,55 veces en la expresión de la proteína Bax en el grupo control respecto al tratado con NurAiD™ II, grupo en el que por el contrario se observaró una disminución signifi cativa (1,92 veces).
  • Papel crítico de la vía de señalización Akt en la neuroprotección mediada por NurAiD™ II: Se observó un número 2,25 veces mayor de proteínas Akt fosforiladas en el grupo de NurAiD™ II respecto al control. Ésta proteína ha sido descrita como un mediador implicado en las vías de transducción de las señales a nivel neuronal.

Los resultados indican que la proteína Akt juega un importante papel en la neuroprotección mediada por NurAiD™ II contra la lesión de las células del hipocampo CA1 inducida por isquemia global.


· Efecto potenciador de la neurogénesis


3 Activation of ATP-sensitive potassium channels as an element of the neuroprotective effects of the Traditional Chinese Medicine MLC901 against oxygen glucose deprivation. (Maati, 2012)3


Usando diferentes modelos celulares de células expuestas a la deprivación de glucosa-oxígeno, este trabajo pone de manifi esto más mecanismos neuroprotectores de NurAiD™ II observados mediante la acción clave de la activación de los canales de potasio sensibles a ATP presentes en las neuronas lesionadas.

El efecto protector de NurAiD™ II evita la apoptosis y disminuye la excitabilidad de las neuronas (por hiperpolarización) previniendo una sobrecarga de calcio y la liberación de glutamato exotóxico.


4 NeuroAiD™: Properties for Neuroprotection and Neurorepair. (Heurteaux, 2013)4


Esta revisión describe las propiedades neuroprotectoras y neuroregenerativas de NurAiD™ II, ya demostradas en diferentes estudios in vivo e in vitro que han utilizado modelos de isquémia focal en ratones, modelos de paro cardíaco en ratas y cultivos de neuronas corticales, que evalúan el efecto farmacológico de NurAiD™ II en las neuronas y tejido cerebral normal e isquémico.

Estas propiedades podrían ser importantes como estrategia terapéutica en la reducción de la discapacidad a largo plazo secundaria al ictus.

El grupo de células con MLC901 mostró una expresión del BDNF muy superior al vehículo corroborando los resultados obtenidos por Heurteaux, 2010.


En conclusión, NurAiD™ II representa una nueva estrategia terapéutica potencial como parte del tratamiento de los défi cits cognitivos y neurológicos causados por procesos de isquemia cerebral.


Eficacia clínica

La eficacia de NurAiD™ II ha sido probada en diferentes ensayos, algunos controlados con placebo y otros comparando NurAiD™ II con otros productos.


5 Danqi Piantan Jiaonang, a traditional Chinese medicine, in post stroke recovery. (Chen, 2009)5

El documento reporta el análisis conjunto de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ensayos iniciales de ictus en China) que incluyó 605 pacientes reclutados de entre 2 semanas y 6 meses después de su ictus. Los resultados muestran que los pacientes tratados con MLC601 tienen:

  • 2,4 veces más posibilidades de lograr la independencia después de 1 mes de tratamiento, vs grupo control activo. (p=0,007)
  • Un 25% más de recuperación de las defi ciencias motoras, vs grupo control activo. (p=0,006 y p=0,02)
  • No se reportaron efectos adversos graves.

"Los pacientes con NurAiD™ II tienen 2,4 veces más de posibilidades de conseguir independencia después de 1 mes de tratamiento, y un 25% más de posibilidades de una mejor recuperación de las discapacidades funcionales."


6 Safety and efficacy of MLC601 in Iranian patients after stroke: a double-blind, placebo controlled clinical trial. (Harandi, 2011)6

Los resultados de este ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo de 150 pacientes con AVC isquémico reciente (primer mes) muestran que NurAiD™ II mejora la recuperación de la afectación motora a las 4 semanas y se mantiene hasta las 12 semanas después del AVC, además de una buena tolerancia y ausencia de efectos adversos graves.


NurAiD™ II favorece la recuperación de las funciones motoras.


"La evaluación de Fugl-Meyer fue significativamente mayor en el grupo de NurAiD™ II durante 12 semanas después del AVC (p<0,001)."


7 The effect of NeuroAiD™ (MLC601) on cerebral blood flow velocity in subjects post brain infarct in the middle cerebral artery territory. (Shahripour, 2011)7

Estudio piloto doble ciego aleatorizado y controlado con placebo en 80 pacientes en su primera semana post-ictus, tratados con 4 cápsulas de NurAiD™ II 3 veces al día y/o con placebo durante 12 semanas.


· NurAiD™ II mejora la velocidad del flujo sanguíneo cerebral:

Este estudio muestra que el MLC601 mejora la velocidad de flujo sanguíneo cerebral en sujetos post-infarto cerebral, versus el grupo de control.


· NurAiD™ II se asoció con una mejora funcional (Índice de Barthel):


Los sujetos en el grupo de NurAiD™ II tuvieron una mejoría en el resultado funcional (Índice de Barthel de actividades de la vida diaria), en comparación con el placebo a los 3 meses; resultado que se asocia con el efecto positivo sobre el incremento del flujo sanguíneo cerebral, factor clave en el incremento de la microcirculación y angiogénesis cerebral.


8 Efficacy and Safety of MLC601 (NeuroAiD™), a Traditional Chinese Medicine, in Postroke Recovery: A Systematic Review. (Siddiqui, 2013)8

Esta publicación actualiza los datos clínicos disponibles de NurAiD™ II, con el estudio de 2 meta-análisis publicados en la revista Stroke en 2009 y proporciona una evaluación general de los efectos de NurAiD™ II en la mejora de los resultados funcionales y motores secundarios al tratamiento, así como el efecto benefi cioso para tratar otras secuelas del AVC como la hemianopsia homónima reduciendo los defectos del campo visual.

La revisión sistemática de este artículo muestra que los estudios anteriores sobre NurAiD™ II en ictus isquémico en general tenían bajo riesgo de sesgo. El meta-análisis realizado mostró un efecto benefi cioso estadísticamente signifi cativo a favor de NurAiD™ II en el resultado de la recuperación funcional cuando se evaluó al fi nal del tratamiento. Los efectos globales sobre la recuperación motora también estuvieron a favor de NurAiD™ II, aunque en este apartado los resultados no fueron significativos.

El meta-análisis mostró un efecto beneficioso estadísticamente significativo en favor de NurAiD™ II en los resultados funcionales cuando se evaluaron al fi nal del estudio (RR 2,35 (95% CI 1,31-4,23)).


9 Chinese Medicine NeuroAiD™ Effi cacy on Stroke Recovery: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Study. (Chen, 2013)9

El estudio CHIMES es un ensayo clínico doble ciego internacional y controlado con placebo que incluyó 1.099 pacientes que habían sufrido un ictus isquémico de gravedad moderada. Los pacientes fueron incluidos en el estudio dentro de las primeras 72h post-AVC y se les proporcionó NurAiD™ II durante 3 meses.

Según los resultados de la evaluación de la Escala de Rankin modificada utilizados como variable primaria (OR [IC95%:]= 1,11[0,86-1,42]), se observó un incremento no estadísticamente significativo de 11% de la probabilidad de lograr independencia funcional; concluyéndose así que NurAiD™ II no fue estadísticamente superior al placebo en la mejora de los resultados a los 3 meses cuando se utiliza en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo de gravedad moderada.

Sin embargo, los resultados del estudio confirmaron el beneficio clínico general de NurAiD™ II en la recuperación del accidente cerebrovascular y mostraron que el efecto del tratamiento para lograr la independencia funcional fue mayor entre los accidentes cerebrovasculares no agudos, consistentes con los resultados de estudios previos.

El estudio además mostró que NurAiD™ II tuvo un excelente perfil de seguridad.


10 Effects of MLC601 on Early Vascular Events in Patients After Stroke: The CHIMES study. (Chen 2013)10

Este estudio consiste en un análisis post hoc de los resultados del estudio CHIMES cuyo objetivo era evaluar la frecuencia de eventos vasculares post-AVC en los primeros 3 meses después del evento.

En el grupo del MLC601 se observó que el número de eventos vasculares fue significativamente menor vs grupo control; siendo 16 (2,9%) eventos vasculares en el grupo MLC601 vs 31 eventos vasculares en el grupo control (5,6%) (p=0,025).


NurAiD™ II reduce signifi cativamente el riesgo de eventos vasculares posteriores a un ictus isquémico agudo, en adición al efecto benefi cioso sobre la recuperación funcional durante los 3 primeros meses después del evento.



Seguridad

11 Danqi Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and biochemistry in normal subjects and stroke patients. (Gan, 2008)11

NurAiD™ II no afecta significativamente los parámetros hematológicos, hemostáticos o bioquímicos de sujetos sanos ni de pacientes post-ictus.

NurAiD™ II, cuando es administrado en combinación con aspirina, no potencia el efecto de las aspirina en cuanto a los parámetros hemostáticos y no aumenta el riesgo de sangrado más allá del atribuible a la aspirina.

"NurAiD™ II no afecta signifi cativamente los parámetros hematológicos, hemostásicos ni bioquímicos en sujetos sanos ni en pacientes post-ictus, incluso en combinación con Aspirina."



12 Safety Profi le of MLC601 (NeuroAiD™) in acute ischemic stroke patients: a Singaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAiD™ effi cacy on stroke recovery study. (Young, 2010)12

Este estudio que evaluó 101 pacientes con ictus isquémico agudo, quería determinar la seguridad del tratamiento de 3 meses con NurAiD™ II.

El estudio muestra que las reacciones adversas graves fueron similares entre el grupo tratado con placebo y el grupo tratado con MLC601. Las reacciones adversas graves reportadas fueron las comúnmente observadas en pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular.

A los 3 meses, no hubo diferencias clínicas o estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las pruebas bioquímicas, hematológicas o de electrocardiograma.


"NurAiD™ II es seguro en el tratamiento de pacientes con ictus agudo."


13 Randomized Trial to Assess the Long-Term Safety of NeuroAiD™ among Caucasian Patients with Acute Ischemic Stroke. (Shahripour, 2014)13

Este es un estudio reciente que aporta más evidencia sobre la seguridad del uso de NurAiD™ II. Fue un estudio con doble ciego aleatorizado y controlado con placebo con 190 pacientes con ictus isquémico agudo, de los cuales 150 pacientes completaron el estudio distribuidos de la siguiente manera: NurAiD™ II (80 casos), placebo (70 casos). En este estudio se quería evaluar la seguridad del uso de NurAiD™ II durante 3 meses a largo plazo (6 meses).

Ambos grupos recibieron tratamiento durante 3 meses y el seguimiento duró otros 3 meses más. La ocurrencia de eventos adversos y parámetros de laboratorio fueron evaluados en 1 mes, 3 meses (mientras duró el tratamiento) y 6 meses (3 meses después de la fi nalización del tratamiento).


El uso de NurAiD™ II ha demostrado su seguridad a largo plazo en pacientes con ictus isquémico agudo.


Bibliografía

1 Heurteaux C, Gandin C, Borsotto M, Widmann C, Brau F, Lhuillier M, et al. Neuroprotective and neuroproliferative activities of NeuroAiD™ (MLC601, MLC901), a Chinese medicine, in vitro and in vivo. Neuropharmacology. 2010;58(7):987-1001.


2 Quintard H, Borsotto M, Veyssiere J, Gandin C, Labbal F, Widmann C, et al. MLC901, a traditional Chinese medicine protects the brain against global ischemia. Neuropharmacology. 2011;61(4):622-31.


3 Moha Ou Maati H, Borsotto M, Chatelain F, Widmann C, Lazdunski M, Heurteaux C. Activation of ATP-sensitive potassium channels as an element of the neuroprotective effects of the traditional Chinese medicine MLC901 against oxygen glucose deprivation. Neuropharmacology. 2012;63(4):692-700.


4 Heurteaux C, Widmann C, Moha ou Maati H, Quintard H, Gandin C, Borsotto M, et al. NeuroAiD™: properties for neuroprotection and neurorepair. Cerebrovasc Dis. 2013; 35 Suppl 1:1-7.


5 Chen C, Venketasubramanian N, Gan RN, Lambert C, Picard D, Chan BP, et al. Danqi Piantan Jiaonang, a traditional Chinese medicine, in post stroke recovery. Stroke. 2009; 40: 859-63.


6 Harandi AA, Abolfazli R, Hatemian A, Ghragozlee K, Ghaffar-Pour M, Karimi M, et al. Safety and effi cacy of MLC601 in Iranian patients after stroke: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Stroke Res Treat. 2011;2011:721613.


7 Shahripour RB, Shamsaei G, Pakdaman H, Majdinasab N, Nejad EM, Sajedi SA, et al. The effect of NeuroAiD™ (MLC601) on cerebral blood fl ow velocity in subjects' post brain infarct in the middle cerebral artery territory. Eur J Intern Med. 2011;22(5):509-13.


8 Siddiqui FJ, Venketasubramanian N, Chan ES, Chen C. Effi cacy and safety of MLC601 (NeuroAiD™), a traditional Chinese medicine, in postroke recovery: a systematic review. Cerebrovasc Dis. 2013;35 Suppl 1:8-17.


9 Chen CL, Young SH, Gan HH, Singh R, Lao AY, Baroque AC 2nd, et al. Chinese medicine NeuroAiD™ effi cacy on stroke recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Stroke. 2013;44(8):2093-100.


10 Chen CL, Venketasubramanian N, Lee CF, Wong KS, Bousser MG; CHIMES Study Investigators. Effects of MLC601 on early vascular events in patients after stroke: The CHIMES study. Stroke, 2013;44(12):3580-3.


11 Gan R, Lambert C, Lianting J, Chan ES, Venketasubramanian N, Chen C, et al. Danqi Piantan Jiaonang does not modify hemostasis, hematology, and biochemistry in normal subjects and stroke patients. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):450-6.


12 Young SH, Zhao Y, Koh A, Singh R, Chan BP, Chang HM, et al. Safety profi le of MLC601 (NeuroAiD™) in acute ischemic stroke patients: a Singaporean substudy of the Chinese medicine NeuroAiD™ efficacy on stroke recovery study. Cerebrovasc Dis. 2010;30(1):1-6.


13 Shahripour RB, Hemati A, Maleki AH. Randomized trial to assess the long-term safety of NeuroAiD™ among caucasian patients with acute ischemic stroke. Chin J Integr Med. 2014 Apr 2. [Epub ahead of print].